Il pontificato di Sisto IIl, collocato tra il 432 e il 440, precedette quello di Leone Magno. Sisto si dimostrò particolarmente agguerrito nella lotta contro il pelagianesimo forse per riscattare il suo sostegno all'eresia, dato in giovane età.

Tra l'altro ebbe il merito di avere favorito la riconciliazione, avvenuta nel 433, tra la Chiesa di Antiochia, favorevole all'esegesi letterale della Bibbia, e quella di Alessandria, propugnatrice dell'allegorismo. Per ricordare la divina maternità di Maria, Sisto fece edificare sul colle Esquilino la grandiosa basilica di Santa Maria Maggiore. Quando morì nel 440, fu sepolto presso il sepolcro del martire Lorenzo lungo la via Tiburtina.